Esquizofrenia

Aprendizaje automático para estudiar la esquizofrenia

La esquizofrenia es una serie de ocho trastornos genéticamente distintos.

La mayoría de las enfermedades y trastornos complejos humanos son el resultado de la interacción entre múltiples factores genéticos y ambientales. Es conocido que cientos o miles de variantes genéticas (SNPs) pueden interactuar de forma compleja dando lugar a una arquitectura genética multifacética de la enfermedad, que puede influir en las distintas manifestaciones de estas enfermedades complejas. Cuando hablamos de la arquitectura genética de las enfermedades hereditarias nos referimos al número, la frecuencia y el tamaño de los efectos de los alelos de riesgo genético y la forma en la que se organizan en redes genotípicas.

La esquizofrenia es una enfermedad mental compleja que afecta al 1% de la población. En España hay más de 500.000 casos conocidos. Sin embargo, los estudios en gemelos y familiares de esquizofrénicos indican que el riesgo de padecer la enfermedad es altamente hereditario (81%), aunque solo el 25% de la variabilidad se ha podida explicar por variantes genéticas específicas (SNPs) identificadas en estudios de asociación de genoma completo (GWAS). Los estudios de asociación genética en trastornos mentales están plagados de hallazgos débiles e inconsistentes al ignorar la heterogeneidad, la pleiotropía y la epistasia en los análisis. Esto ha tenido como consecuencia una elevada heredabilidad inexplicada (perdida) y falta de reproducibilidad entre estudios lo que hace muy difícil poder trasladar a la clínica ninguna mejora.

Hemos desarrollado un nuevo método profundo de aprendizaje automático no supervisado impulsado por datos llamado PGMRA http://phop.ugr.es/fenogeno. Éste algoritmo combina técnicas de agrupamiento basadas en modelos consenso, difusos, posibilísticos, relacionales, de optimización y técnicas de clustering conceptual aunadas en un solo método con el fin de descubrir grupos interesantes (sets de SNP, sets fenotípicos, etc.) definidos en distintos dominios de conocimiento como: fenotipo, genotipo (SNP), imágenes, inventarios de TCI y relaciones interesantes entre esos grupos (clusters). Las características más interesantes del método son:

  • la estrategia de agrupación no usa el conocimiento previo sobre otros estudios o características genómicas y no considera el estado de los sujetos (enfermos o sanos) en el conjunto de datos para identificar SNPs sets o sets de fenotipos (aprendizaje no supervisado);
  • los sujetos, los SNP y / o las características del fenotipo pueden pertenecer a más de una relación de grupos;
  • Los SNPs y / o las características de fenotipo pueden pertenecer a más de una relación de grupos;
  • Los SNPs dentro de un SNP set pueden ubicarse en cualquier parte del genoma;
  • la dimensionalidad de las características fenotípicas no se reduce, como sería el caso con el análisis de componentes principales o enfoques similares, porque, en fenómica, las características importantes no se conocen a priori;
  • no hay un número predefinido de SNP sets y / o sets de fenotipos y / o relaciones entre ellos; las relaciones de muchos a muchos entre SNPs sets y sets de fenotipos se identifican de manera imparcial sin tener en cuenta el estado de la enfermedad del sujeto (por ejemplo, casos, controles);
  • el riesgo de una enfermedad se estima de manera imparcial al incorporar a posteriori el estado del sujeto dentro de cada relación, sopesando la frecuencia de cada tipo de estado (por ejemplo, enfermos, familiares, controles) y mapeando en una superficie de riesgo predictivo.

Además, PGMRA puede estimar el grado de significación estadística de las interacciones de los SNPs sets y los conjuntos de SNPs asociados con la enfermedad. En resumen, PGMRA proporciona una instantánea rápida de diferentes dominios de dominio de una manera interpretable (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23761451)

Resultados sobresaliente:

  • Aplicando nuestro método, encontramos que la esquizofrenia son al menos 8 síndromes distintos y hemos podido replicar los resultados en tres poblaciones diferentes descubriendo toda la heredabilidad oculta. Nuestro trabajo de la esquizofrenia se cita con frecuencia como una solución innovadora al problema de heredabilidad oculta y se ha sugerido su aplicación en otros trastornos mentales y físicos más allá de la estratificación sólo en casos y controles. De hecho, la metodología aplicada está bien alineada con el alcance de la medicina personalizada y/o de precisión como se entiende en el contexto del diagnóstico y tratamiento del cáncer y con los principios rectores del proyecto RDoC (https://www.nimh.nih.gov/research-priorities/rdoc/index.shtml) .  (https://ajp.psychiatryonline.org/doi/full/10.1176/appi.ajp.2014.14040435?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dpubmed).
  • También hemos encontrado la arquitectura genotípica-fenotípica de la personalidad. Nuestra metodología reduce la brecha en la heredabilidad estimada a partir de estudios de gemelos (50%) y la explicada por GWAS (11%). Los perfiles de personalidad encontrados predicen además la esquizofrenia y otras psicopatologías. (https://www.nature.com/articles/s41380-018-0263-6), (https://www.nature.com/articles/s41380-018-0263-6#MOESM1)

Info and contact: {zwir,delval} at ugr.es

Periodo

Feb 2015 –

Investigadores

Igor Zwir, Coral del Val,Rocío Romero-Zaliz, (Andalusian Research Institute on Data Science and Computational Intelligence), Javier Arnedo Fernandez, Alberto Mesa, Claude Robert Cloninger (Department of Psychiatry, Washington University School of Medicine, St. Louis, MO, USA), Terho Lehtimäki (Fimlab Laboratories, Department of Clinical Chemistry, Faculty of Medicine and Life Sciences, Finnish Cardiovascular Research Center-Tampere, University of Tampere, Tampere, Finland)

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